2018 유전자 치료제의 새로운 도약기(2)

지난주 위클리를 통해 주로 Ex-vivo의 유전자치료 관련 회사들에 대해 살펴봤습니다. Ex-vivo란 외부에서 유전자를 넣어주는 치료방법을 얘기합니다. 이번 위클리에서 다루고자 하는 것은 유전자 교정기술에서 가장 뜨거운 분야인 “유전자 가위”에 대해 알아보고자 합니다.

유전자가위
유전자 가위는 동식물 유전자에 결합해 특정 DNA부위를 자르는데 사용하는 인공효소로 유전자의 잘못된 부분을 제거해 문제를 해결하는 유전자 편집기술입니다. 손상된 DNA를 잘라내고 정상 DNA로 갈아 끼우는 기술을 의미합니다. 1세대 ZFN, 2세대 TALEn ,3세대 CRISPR까지 여러 기술이 있습니다. CRISPR기술의 경우 2015년도에 본격적으로 도입되었으며, 2015년 올해의 과학상에 해당할 만큼 아주 획기적인 기술로 평가받았습니다. 오늘은 3세대로 불리우는 CRISPR 가위에 대해서 집중적으로 살펴보고자 합니다.

CRISPR-CAS9 유전자가위

21세기 덴마크의 다니스코라는 요구르트의 연구자들은 의문을 품었습니다. 요구르트회사에서 유산균에 바이러스가 침투하게 되면, 유산균을 모두 죽이기 때문에 회사에서는 청결함을 유지하고자 합니다. 이때 연구소사람들은 바이러스의 침입에도 불구하고 살아남은 유산균들을 보고 사람들의 몸에서 처럼 일종의 면역작용이 일어나서 세균들이 바이러스를 죽인 것은 아닐까 라는 의문을 품게 됐습니다. 실제로 연구를 해보니, 유산균에서는 면역이 생겼습니다. 살아남은 유산균과 죽은 유산균의 차이를 통해 면역 원인을 분석해보니 생존한 유산균에는 해당 바이러스의 DNA가 있는 것이 발견됐습니다. 이에 대한 작용기전을 CRISPR (크리스퍼) 면역이라 이름 붙였습니다.

교수는 크리스퍼라 불리우는 면역체계에서의 특정 단백질 (CAS9)이 면역시스템 속의 특정 효소로 작용한다는 것을 알아냈습니다. CAS9이라는 단백질은 효소로 Guide RNA가 가리키는 정확한 DNA를 찾아서 매우 정확하게 원하는 DNA를 정확하게 잘라낼 수 있습니다. 뿐만 아니라 CAS9과 가이드RNA는 목적을 달성하면 신체에서 저절로 녹아서 사라지기 때문에 부작용도 최소화할 수 있습니다.

CRISPR 가위와 작용기전

유전자 가위를 이용한 치료 사례

대부분의 A형 혈우병은 Factor 8이라는 혈액응고인자가 부족해 생기는 유전적 질환입니다. 현재 대부분의 혈우병 치료제는 부족한 혈액응고인자인 Factor8이라는 물질을 직접 주기적으로 정맥 주사하는 형태로 치료가 이뤄졌습니다.
그런데 앞의 그림과같이 혈우병 환자의 경우 8번유전자가 뒤집혀 있는 돌연변이를 확인한 이후, 뒤집어져 있는 부분을 유전자 가위로 잘라 다시 뒤집게 되면 A형 혈우병 환자를 완치할 수 있을 것으로 기대됩니다.

향후 예상 적용 분야
최근에 더욱 더 CRISPR 관련 기업들이 더 주목을 받는 것은 CAR-T치료제 회사들로부터 지원 및 기술수출계약이 나오고 있기 때문입니다.
CAR-T치료제는 개인맞춤형 치료제로 한번 주사하는데 4억원 이상의 비용이소요되는 매우 고가 치료제로 만들어지는 단점이 존재했습니다. 치료과정을 단순화시키기 위해서는 자가세포가 아닌 동종세포를 이용한 Off-the Shelf 치료제 개발이 시급하다고 보고 있고, CAR-T 회사와 CRISPR 회사들의 만남은 이러한 문제점을 해결할 수 있는 방안이 될 수 있다고 전문가들은 주목하고 있습니다. 최근에는 sangamo therapeutics라는 1세대 유전자가위 회사가 Gilead라는 회사에 향후 ZFN이라 불리우는 플랫폼을 사용할 수 있는 독점권을 부여하는 조건으로 계약금 1억5000만달러, 업프론트피 30억 1000만달러의 기술수출계약을 맺었습니다.

CRISPR 관련 회사
EDITAS
시가총액: 약 1.8조원
주요파이프라인 :
Juno therapeutics T-Cell, 안구질환 ,겸형 적혈구 빈혈증
제휴사 및 투자자본 :
Google venture
Broad Institute

Intellia
시가총액: 약 1.2조원
주요파이프라인:
B형간염바이러스(동물실험 완료), 유전성아밀로이드증(2018년내 환자모집 시작 ), CAR-T(노바티스, 전임상)
제휴사 및 투자자본:
NOVARTIS
BerKeley CARIBOU(CAS9 발견 Jennifer Doudna 교수 연구소 모태)

CRISPR
시가총액 : 약 2.4조원
주요파이프라인 :
B-thalassemia, 겸형적혈구 빈혈증 (2018년 임상1상 진입), Positive malignancies , Hemophillia 등등
제휴사 및 투자자본 :
BAYER
MAX-Planck 연구소

향후방향성

조금 더 임상결과를 지켜봐야겠지만, 임상시험이 저단계에 있음에도 유전자 가위회사들은 매우 높은 평가들을 받고 있습니다. 과연 유전자가위가 특이적으로 DNA를 자를 수 있을지에 대한 데이터를 쌓아야 하고, 특허에 관한 분쟁소지, 윤리적 관점에서의 승인여부 등은 지켜봐야합니다. 하지만, 유전자치료 및 교정은 그 동안 불충족 니즈가 많았던 다양한 희귀병치료제 및 표적항암제 등에 대한 정확도를 높여줄 수 있기 때문에 각광을 받고 있습니다. Occam＇s business research & consultin에 따르면 CRISPR 시장전망 사업보고서를 인용해 ＂글로벌 크리스퍼 시장은 2022년까지 시장규모가 10배 이상 증가할 것으로 전망하는 등 단기간 큰 폭의 성장을 할 것으로 기대하고 있습니다. 이에 바이오산업에 투자하는 입장에서는 결코 포기할 수 없는 분야이며, 앞으로도 주목해야 할 분야라고 생각합니다.

<주요참고자료>
EBS 다큐 - 유전자 가위 , 신의도구인가?
김홍표의 크리스퍼 혁명
How CRISPR lets us edit our DNA - Jennifer Doudna, TED