Der Fremdstoffmetabolismus: Dein täglicher Kampf gegen die Vergiftung.

Das körpereigene "Detox"-System involviert eine Vielzahl an Enzymen und chemischen Reaktionen in verschiedenen Organen.

^{Die Leber, die über Pfortadern und die Galle mit dem Dickdarm verbunden ist, ist das wichtigste Organ, in dem Giftstoffe abgebaut werden.}

Intro

Man darf bei der ganzen Klimadebatte nicht vergessen, dass dies eigentlich ein Tox-Blog ist. Und dass ich ein wichtiges Thema offen habe: Die Mykotoxine. Bevor ich dort aber zum nächsten Kapitel kommen kann, muss ich einen kleinen Exkurs wagen...

... zum Fremdstoffmetabolismus

Der menschliche Körper ist zu jeder Zeit fremden Chemikalien – sowohl aus natürlichen als auch aus künstlichen Quellen - ausgesetzt. Sie sind in unserer Nahrung enthalten, aber auch im Trinkwasser und der Atemluft, oder wir nehmen sie als Drogen. Viele dieser Verbindungen sind bioaktiv und/oder potentiell giftig.

Um diesen ständigen chemischen Sturm zu überleben, haben höhere Organismen eine Verteidigung entwickelt, deren Ziel es ist, potenziell gefährliche Fremdstoffe, auf fachchinesisch auch „Xenobiotika“ (xeno=fremd, biotisch=bioaktiv) genannt, loszuwerden, indem sie sie „metabolisieren“ und eliminieren. Um die Wirkung einer Verbindung zu verstehen, muss man immer ihre "Verstoffwechslung" verstehen, die daher sowohl für toxikologische als auch für pharmazeutische Forscher von großer Bedeutung ist.

Dieser Artikel, der im übrigen die deutsche Adaption eines früheren englischen Posts ist, soll euch die basics des Fremdstoffmetabolismus näher bringen und folgende Posts, die an der Thematik anstreifen, ergänzen und verständlicher machen.

Fremdstoffe, ihre Aufnahme und Ausscheidung

Jeden Stoff, der nicht vom Körper selbst produziert oder von ihm benötigt wird, bezeichnen wir als Fremdstoff, mal ganz unabhängig davon, ob so eine Substanz natürlichen oder künstlichen Ursprungs ist, denn das spielt aus toxikologischer Sicht überhaupt keine Rolle.

Aufgenommen werden können Fremdstoffe über verschiedene Organe, wie z.B. die Lunge, die Haut, Schleimhäute, aber vor allem natürlich über den Darm, auf den wir uns hier mal konzentrieren wollen - denn die meisten Fremdstoffe nehmen wir über die Ernährung zu uns.

Da es im Gegensatz zu vielen Nährstoffen und Vitaminen für Xenobiotika keine aktiven Transportmechanismen gibt, müssen diese durch die Zellen der Magen-Darm-Schranke wandern können, um in unseren Blutkreislauf zu gelangen. Zellmembranen bestehen hauptsächlich aus Lipiden, also Fetten. Um durch diese zu gelangen, muss ein Stoff eine gewisse Fettlöslichkeit besitzen. Es gilt also:
Je lipophiler („fettliebend“) der Fremdstoff, desto schneller und vollständiger die Aufnahme in den Körper.

Während also hydrophile ("wasserliebende") Fremdstoffe nicht sehr gut aufgenommen und hauptsächlich gleich über den Stuhl wieder ausgeschieden werden, gelangen lipophile Chemikalien in die Portalvenen, die sie vom Darm zur Leber transportieren und dort an den Blutkreislauf abgeben, der sie über den ganzen Körper verteilt.

Jetzt sind Xenobiotika unserem Körper prinzipiell erstmal suspekt. Anders gesagt: Unser Organismus ist erstmal ein Rechts... äh... hmm... ähhh... "besorgter Bürger." ;-)
Und er hat daher zwei Systeme, die sich nur um die "Abschiebung" unerwünschter Substanzen aus dem Blut kümmern: die Galle und die Nieren. Erstere ist ein Sekret, das direkt von der Leber produziert wird, letztere sind Organe, die das Blut „filtern“. Beide haben ein gemeinsames Problem: Als Lösungsmittel verwenden sie Wasser (Gallensaft bzw. Urin), und es können daher nur hydrophile Verbindungen ausgeschieden werden. Lipophile Xenobiotika hingegen würden sich über die Zeit im Fettgewebe ansammeln und könnten so gefährliche Konzentrationen erreichen.

Der Zweck des Fremdstoffmetabolismus ist es nun, diese Verbindungen wasserlöslicher zu machen, damit Galle und Niere sie aussortieren können.
Dieser Prozess ist die Existenzberechtigung der Leber, die quasi als natürliches Reaktionsgefäß für Fremdstoffe agiert.

Phase 1: Funktionalisierung

In der ersten Phase werden die aufgenommenen Verbindungen „funktionalisiert“. Das heißt - chemisch gesprochen - dass Enzyme verwendet werden, um den Molekülen sogenannte funktionelle Gruppen hinzuzufügen, um sie für weitere chemische Reaktionen angreifbar zu machen (siehe unten: Phase 2).

Die wichtigste Gruppe der beteiligten Enzyme sind die "Cytochrom P450"-tragenden Monooxigenasen (unter Wissenschaftlern einfach "CYPs" genannt). Mit ihrer eisenhaltigen Kernstruktur katalysieren sie die Einbringung von Sauerstoff - in Form von Hydroxyl- oder Epoxid-Gruppen - in das Zielmolekül.

^{Schematische Darstellung eines CYP-Enzyms, mit dem eisenhältigen aktiven Häm-Zentrum.
By "Chem183Student", CC-BY-SA, gefunden auf wiki}

Ein weiteres Phase-1-Enzym ist die Alkoholdehydrogenase (ADH) - wichtig für jeden Alkoholkonsumenten, da sie die Oxidation eines Alkohols zu einem Aldehyd katalysiert, der dann zu einer Kohlenstoffsäure weiter verstoffwechselt wird (im Falle von "dem" Alkohol, Ethanol, bildet sich zuerst Acetaldehyd und dann Essigsäure).
Merke: ADH > AHS > ADHS.

Andere Enzyme fügen Aminogruppen hinzu oder reduzieren Kohlenwasserstoffe.

Phase 2-3: Konjugation und Elimination

Enzyme der Phase 2 ergänzen dann diese Phase 1 Metaboliten mit Glucuroniden, Sulfaten, Gluthathion und anderen endogenen (="zum eigenen Organismus gehörenden") hydrophilen Molekülen. Aus diesen Reaktionen (den „Konjugationen“) entstehen Phase 2 - Metaboliten, die nun selbst wasserlöslich sind und über die Niere ausgeschieden werden können.  Außerdem sind diese Produkte im Gegensatz zu Phase 1-Metaboliten meist nicht mehr in der Lage, toxische Wirkungen auszuüben – der Fremdstoff wurde also erfolgreich inaktiviert.

^{Ein Bild für alle, die den Post nicht lesen wollen. Leberbild CC0, gefunden auf Pixabay.}

Substanzen, die auch für die Konjugation mit Gallensäuren anfällig sind, können auch über die Galle ausgeschieden werden. Das hat den Vorteil, dass der Fremdstoff direkt von der Leber zurück in den Darm befördert wird, und somit gar nicht erst in den Blutkreislauf gelangt. Andererseits können Substanzen so in den sogenannten "enterohepatischen Kreislauf" gelangen:
Die Galle wird in den Darm ausgeschieden, wo Darmbakterien die Gallensäuren aus den Fremdstoffen wieder abspalten könnte, so dass beide wieder für die Aufnahme über den Darm zur Verfügung stehen. Dieser Mechanismus dient der Einsparung wertvoller Gallensalze, erhöht aber als Nebeneffekt drastisch die Verweildauer von Fremdstoffen, die in diesen Kreislauf gelangen, im Organismus.

Der "First Pass"-Effekt

Der sogenannte "First Pass"-Effekt tritt ein, wenn der Stoffwechsel eines Xenobiotikums so schnell ist, dass es beim ersten Durchgang der Leber vollständig abgebaut wird. Folglich sind nur Metaboliten, nicht aber die Verbindung selbst im Blut oder anderen Organen zu finden.

Das nutzen übrigens manche Medikamente gezielt aus: Ist der eigentliche Wirkstoff so instabil, dass er den Darm nicht überleben würde, kann man ihn auch erst durch CYP-Enzyme in der Leber „entstehen“ lassen. Ein Beispiel dafür wäre das Chemotherapeutikum Irinotecan.

Zusammenfassung und Ausblick

Unser Körper wird in 3 Schritten entgiftet:

• Enzyme des Phase 1-Metabolismus fügen dem lipophilen Fremdstoff reaktive Gruppen hinzu, was zu immer noch lipophilen, aber reaktiveren Phase 1-Metaboliten führt.
• Enzyme des Phase 2 Stoffwechsels konjugieren diese Produkte, um hydrophile Produkte zu gewinnen.
• hydrophile Stoffwechselprodukte werden hauptsächlich über die Nieren (und den Urin) ausgeschieden.

Unser Körper selbst...

...leistet die „Detox“-Arbeit, die wir brauchen. Das Nachhelfen mit Superfoods und Wunderpflanzen ist eigentlich nicht notwendig, die wissenschaftliche Evidenz für deren Wirkung meistens sehr gering.
Mein Rat: Lasst euch von Kräuter-Verkäufern nicht übers Ohr hauen.

Unser Fremdstoff-Metabolismus ist also eine tolle Sache. Er schützt uns vor der täglichen Dosis Gift und hält uns gesund. Manchmal führt er aber leider auch erst zur Aktivierung von Giftstoffen. Dazu bald mehr, wenn es um Aflatoxine geht.

Außerdem gibt es genetische Variationen (sog. „Polymorphismen“) in der menschlichen Bevölkerung, die zur unterschiedlichen Produktion von metabolischen Enzymen führen – mit teilweise recht harten Konsequenzen. Darüber könnt ihr sicher auch in Bälde lesen. ;-)

Bis dahin: Steem on.

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Quellen:

• "Toxikologie für Naturwissenschaftler und Mediziner." Eisenbrandt, Metzler, Menneke. Wiley-VCH
• Ein review

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Disclaimer:
In meinem Blog schreibe ich meine ehrliche Meinung als Forscher, nicht mehr und nicht weniger. Ich bin ein Mensch, manchmal unterlaufen mir Fehler. Diskutiert mit mir, seid anderer Meinung – wenn ihr die besseren Argumente bringt, überleg‘ ich gern ein zweites Mal.

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